Frank Lepifre, 29 ans, Ingénieur ESCOM, a préparé un DEA, puis un doctorat à l’ Université
d’ Orléans sous la direction du Professeur Gérard Coudert.

Il effectue actuellement un séjour post-doctoral à l’ Université d’ York dans le laboratoire du Professeur Michael Organ à Toronto.

Sa thèse traite de la préparation de systèmes polyhétérocycliques plans aromatiques inspirés de la structure de l’ Ellipticine, dans laquelle la partie indole a été remplacée par un système pyrido3,2-b1,4oxazine dont la chimie était quasiment inconnue jusqu’ alors. L’étude de la réactivité de ce système a conduit d’une part à une synthèse originale de N-hétéroarylpyrido-oxazolinone et d’ autre part à l’obtention de nouveaux squelettes pentacycliques, dont un composé s’est révélé être très actif sur les lignées cancéreuses L1210 et DU145, ainsi que sur un modèle de leucémie in vivo (P388).

Afin d’obtenir des analogues structuraux de l’Ellipticine, le noyau pyrido3,2-b1,4oxazine a été substitué en position 3 par un système insaturé de façon à disposer de diènes pouvant ultérieurement conduire, par cycloaddition de Diels-Alder en présence d’acétylène dicarboxylate de diméthyle, aromatisation et fonctionnalisation, aux polyhétérocycles plans aromatiques désirés. Ces systèmes diéniques ont été obtenus, avec d’excellent rendements, par des réactions de couplage au palladium (Suzuki, Stille, Sonogashira) sur la N-Boc 3-(diphénoxyphosphoryl)oxopyrido3,2-b1,4oxazine. On notera avec intérêt que les dérivés triflates correspondants ne peuvent être préparés et que la réaction de Suzuki entre des acides boroniques et des phosphates vinyliques n’avait jamais été décrite. Finalement la méthodologie développée dans la réaction de Suzuki, a été appliquée aux phosphates vinyliques d’une douzaine de N-Boc lactames et de phényl acétamide carbamates, pour conduire à des éne-carbamates cycliques ou non. Cette réaction ouvre la voie à la synthèse (éventuellement stéréosélective) de nombreux composés azotés comme par exemple des acides aminés non naturels.

Au cours de son travail de thèse, Frank Lepifre a poursuivi simultanément deux objectifs : préparer des produits ayant une activité pharmacologique significative et mettre au point des synthèses originales.