Approach of a therapy of a genetic disease by a chemical way: the cystic fibrosis

Certaines mutations du gène cftr localisé sur le chromosome~7 sont responsables de la maladie génétique grave la plus fréquente au sein de la population «caucasienne»~ : la mucoviscidose (une naissance sur 2~500 en France). Plus de 800~mutations sont connues, mais la plus fréquente (75~% des cas en France) est due à la délétion d’une phénylalanine en position~507 sur la protéine de 1~480 résidus, CFTR, codée par ce gène. Cet aminoacide est situé dans un domaine appelé NBD1, considéré comme cytosolique et liant l’ATP. Très peu de choses sont connues sur la structure tridimensionnelle de CFTR et des protéines voisines de la famille des transporteurs «ABC» et notre but a été d’étudier par RMN l’influence de la mutation sur la structure~3D de ce domaine.

Cependant, les difficultés observées lors de sa purification et les résultats de travaux de modélisation moléculaire à partir de la structure connue de l’ATPase bovine (fragment F1) nous ont conduit à proposer une nouvelle définition du domaine NBF1 et surtout une nouvelle fonction pour la protéine CFTR correspondant, à côté de la fonction canal pour les ions chlorures, à un rôle de détoxification cellulaire de différents composés toxiques endogènes (LTC-4) ou exogènes. Cette nouvelle fonction, impliquant le gluthation comme agent de transport, explique aussi bien mieux le tableau clinique de la maladie et son évolution. De plus, à partir du cas d’un malade avéré se déclarant guéri après avoir subi un traitement anticancéreux, nous avons proposé que cette guérison soit due au remplacement de la fonction de détoxification manquante par celle d’une protéine de résistance aux drogues anticancéreuses, MDR et/ou MRP, voisine de CFTR, dont la production a été induite par le traitement.

Cette hypothèse a été évaluée lors d’un test clinique de phase~II utilisant la colchicine comme inducteur de la surproduction de transporteurs ABC. Les résultats sont encourageants et ouvrent des perspectives complètement nouvelles de thérapies beaucoup plus faciles à mettre en œuvre que la thérapie génique.