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Les chélateurs du fer pour le traitement du cancer : où en sommes-nous ?
Les chélateurs du fer pour le traitement du cancer : où en sommes-nous ?
Le fer, indispensable à la vie
Le fer est un oligoélément impliqué dans de nombreux processus métaboliques et est donc indispensable à la vie. Au niveau biologique, il existe sous deux états d’oxydation : le fer ferreux (Fe2+, noté Fe(II)) et le fer ferrique (Fe3+, noté Fe(III)). C’est sa facilité à passer d’un état à l’autre qui explique qu’il est un constituant essentiel de nombreuses métalloprotéines qui exploitent cette propriété d’oxydo-réduction.
La quasi-totalité des organismes requiert du fer comme micronutriment car il est nécessaire à la biosynthèse de macromolécules [1], à la division et la prolifération cellulaire, et intervient à des niveaux cellulaires très variés, comme la production d’énergie, le transport d’oxygène ou la synthèse d’ADN.
Par exemple, la ribonucléotide réductase (RR), enzyme clé de la synthèse d’ADN qui catalyse la transformation des ribonucléotides en désoxyribonucléotides, possède deux atomes de fer dans son site actif.
Chez l’homme, le taux de fer est maintenu à un niveau constant et sa quantité totale par individu est estimée à environ quatre grammes.
Dans l’organisme, le fer existe sous une forme héminique (liée à une porphyrine), au sein d’hémoprotéines, qui représente environ 80 % du fer, et sous une forme non héminique se distribuant entre protéines de stockage (ferritine et hémosidérine) et de transport (transferrine).
L’hémoglobine et le transport du dioxygène en vidéo ->
Joue au jeu des métalloprotéines !
L’homéostasie du fer est un processus finement régulé et sa dérégulation conduit à des situations de carence ou à l’inverse de surcharges délétères pour l’organisme avec production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS, « reactive oxygen species »).
La formation de ROS, et plus particulièrement de radicaux hydroxyles très réactifs, induit des mutations et des dommages cellulaires importants. Comme conséquence à ces réactions, un niveau intracellulaire élevé en fer a été identifié comme facteur de risque pour le développement de cancers.
L’équilibre parfait : métabolisme et régulation du fer
L’absorption intestinale du fer se fait essentiellement au niveau du duodénum où le fer non héminique alimentaire (figure 1A), sous forme ferrique Fe(III), est réduit en fer ferreux Fe(II) par une enzyme, la ferriréductase Dcytb (« duodenal cytochrome b »), puis est internalisé au niveau de la membrane des cellules intestinales (les entérocytes) par une protéine, le transporteur DMT1 (« divalent metal transporter 1 »), pour rejoindre le « pool de fer labile » (LIP, « labile iron pool »).
En ce qui concerne le fer héminique, son mécanisme d’absorption est mal connu mais il ne représente qu’une faible partie du fer ingéré.
Une fois dans l’entérocyte, Fe(II) est libéré vers la circulation sanguine par une protéine transmembranaire [2], la Fpn1 (ferroportine 1), oxydé en Fe(III) par une enzyme ferroxydase, l’héphaestine, puis transporté dans le sang lié à une protéine, la transferrine (figure 1B).
Rendu dans la circulation sanguine, le complexe [(Fer3+)2-transferrine] est capté par les cellules, par endocytose (rappel de l’endocytose : figure 2) par un récepteur membranaire, le TfR1 (« transferrine receptor 1 »).
L’acidification de l’endosome permet alors la dissociation des ions Fe3+ de la transferrine, leur réduction en Fe2+ par une enzyme ferriréductase (appelée STEAP3, « six-transmembrane epithelial antigen of the prostate-3 »), avant de rejoindre le LIP via le transporteur DMT1 présent également dans la membrane de l’endosome (figure 3A).
À partir du LIP, le fer peut soit être directement utilisé par une enzyme ribonucléotide réductase (RR) (pour la synthèse protéique, la synthèse d’ADN, la synthèse mitochondriale…), soit exporté comme précédemment par la Fpn1, ou bien stocké. L’acteur principal du stockage du fer est la ferritine, un polymère constitué de 24 sous-unités, pouvant accueillir dans son centre jusqu’à 4 500 ions ferriques Fe3+. Ce stock protège l’organisme contre les effets oxydants et toxiques du fer libre. L’organisme peut mobiliser ses réserves si les besoins en fer augmentent ou si les apports sont insuffisants.
Bien que les pertes journalières soient compensées par l’alimentation, l’équilibre entre l’absorption, l’utilisation et le stockage du fer doit être finement régulé. L’homéostasie du fer est assurée par des mécanismes de régulation au niveau de l’ARN.
Dérégulation de l’équilibre en fer et cancer
Comme nous venons de le voir, en conditions physiologiques, le taux de fer est contrôlé par divers mécanismes aux niveaux du foie, des entérocytes et des macrophages, qui maintiennent un équilibre idéal.
La dérégulation de cette subtile homéostasie du fer s’inscrit dans les nombreux dysfonctionnements caractérisant les cellules cancéreuses.
Bien que le fer puisse induire la formation de ROS, il n’est pas considéré carcinogène en lui-même, mais agirait comme un cofacteur [3] qui favoriserait la progression tumorale.
De nombreux travaux ont démontré la perturbation de l’homéostasie du fer dans les cellules cancéreuses, associée à la dérégulation de nombreux autres gènes. Cela induit des changements phénotypiques conférant à ces cellules un avantage de survie en stimulant leur prolifération.
Dans la plupart des cellules cancéreuses, le besoin en fer largement accru est associé à une accélération des divisions cellulaires.
Dans les cellules tumorales, l’augmentation de la synthèse d’ADN explique que l’activité de la ribonucléotide réductase (RR) ainsi que son expression soient amplifiées. L’augmentation de l’expression du TfR1 permet d’augmenter l’entrée de fer dans la cellule. De plus, les niveaux de Fpn1, l’expression de la ferritine et de la protéine STEAP3 sont perturbés dans les cellules cancéreuses.
Ainsi au bilan, une augmentation de l’entrée de fer, une diminution de sa sortie et une perturbation de son stockage se traduisent par une accumulation du fer qui devient disponible pour la synthèse d’ADN et donc la prolifération cellulaire, ou pour la formation de ROS responsables de dommages cellulaires (figure 3B).
En savoir plus : l’expression des gènes et leur régulation : comment ça marche ?
Les chélateurs du fer comme agents chimiothérapeutiques
Lors de la conception de chélateurs pour des applications cliniques, la sélectivité envers le fer ainsi que la stabilité en milieu physiologique des complexes formés sont d’une importance cruciale. Pour être entièrement satisfaite, la coordination du fer requiert six atomes donneurs dans une configuration octaédrique avec l’ion métallique en son centre.
Lorsqu’un ligand contient deux atomes donneurs, il est dit bidente. Pour trois atomes donneurs, on parle de ligand tridente et pour six atomes de ligand hexadente.
Complexes, ligands, chélates… en vidéo ->
La desferrioxamine (DFO), utilisée historiquement en clinique pour les traitements des surcharges en fer, est le premier chélateur du fer qui a été examiné comme anticancéreux. De nombreuses études ont montré une activité antiproliférative vis-à-vis d’une grande variété de lignées tumorales. Par exemple, la DFO inhibe, in vitro et in vivo, la croissance des cellules de mélanomes (cancer de la peau) et d’hépatomes (tumeurs primitives du foie) en bloquant la prolifération à la phase S du cycle cellulaire.
Lors d’essais cliniques préliminaires, ce chélateur s’est avéré également efficace dans le traitement de leucémies et de neuroblastomes (tumeurs malignes extra-cérébrales). C’est un composé hexadente qui possède trois motifs hydroxamate et qui forme un complexe de stœchiométrie 1:1 très stable avec Fe3+, empêchant alors la formation de ROS. Cependant, la DFO possède un temps de vie dans le sang faible et une forte hydrophilie qui la rendent inefficace par voie orale, et nécessite une administration par injections sous-cutanées continues longues et douloureuses. Ces inconvénients ont conduit la communauté scientifique à trouver des ligands du fer sinon plus efficaces, du moins d’administration plus aisée.
Le déférasirox (DFX), ligand tridente synthétique qui forme des complexes 2:1 avec Fe3+, est utilisé en clinique en administration orale pour les traitements des surcharges sidériques (en fer) secondaires et est testé sur des lignées humaines de leucémies myéloblastiques. Ce composé hydrophobe a montré des activités antiprolifératives in vitro sur des cultures cellulaires, mais les concentrations utilisées pour obtenir un effet sur l’inhibition de la synthèse d’ADN sont assez élevées. L’effet antiprolifératif du déférasirox résulte à la fois de la déplétion en fer et d’une modification du métabolisme des polyamines, molécules essentielles comme le fer à la prolifération cellulaire.
La défériprone (DFP), approuvée aux États-Unis pour le traitement des thalassémies, inhibe également la prolifération de cellules tumorales en culture. C’est un ligand synthétique bidente de la famille des hydroxypyridinones qui possède une forte affinité pour le fer(III), mais un manque de sélectivité plus marqué que les autres composés. Ce chélateur présente une forte toxicité qui est notamment due à la production de ROS car s’il forme des complexes de stœchiométrie 3:1 en milieu concentré et à pH physiologique, il est observé une dissociation en complexes de fer 2:1 et 1:1 en milieu dilué. Cette coordination incomplète du fer explique alors la réduction de Fe(III) en Fe(II) puis la production d’espèces radicalaires cytotoxiques [4].
En dehors de ces trois ligands qui ont une autorisation de mise sur le marché, il en existe de nombreux qui sont en essais cliniques plus ou moins avancés.
Les auteurs
D’après l’article de Deniaud et coll. paru dans L’Actualité Chimique n° 403, janvier 2016, p. 14.
Vincent Corcé, maître de conférences à l’Institut Parisien de Chimie Moléculaire (UPCM), Université Pierre et Marie Curie, UMR CNRS 8232, équipe ChemBio.
François Gaboriau, directeur de recherche au CNRS au NUMECAN, Inserm UMR 1241 du CHU Pontchaillou et de l’Université de Rennes 1.
David Deniaud (auteur correspondant), professeur au Département de chimie et Laboratoire CEISAM (Chimie Et Interdisciplinarité, Synthèse, Analyse, Modélisation) de l’Université de Nantes.
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Réponse de Bernard Meunier, membre de l’Académie des Sciences (président en 2015-2016) (à 1’30, dans le commentaire sur la photosynthèse, le complexe du manganèse du photosystème II cité catalyse l’oxydation de l’eau en dioxygène).
Réadaptation de l’article et compléments pédagogiques
