GABA, la molécule à bien faire

Une histoire récente
La présence de GABA dans le cerveau a été rapportée pour la première fois en 1950 par E. Roberts et S. Frankel, lors de l’étude des acides aminés libres par chromatographie sur papier, dans différents tissus du SNC de vertébrés. Isolé en quantité relativement importante de cerveaux frais de souris, cobayes, etc., son rôle n’a été éclairci qu’après plusieurs années.

En 1956, E. Roberts suggère une relation, directe ou indirecte, entre le GABA (et l’enzyme qui le synthétise) et la conduction de l’influx nerveux. La même année, T. Hayashi et K. Nagai suggèrent qu’il pourrait avoir une fonction inhibitrice sur l’activité électrique du cerveau. Les découvertes se succèdent…: de son rôle dans les mouvements ioniques à ses diverses fonctions inhibitrices et à l’évaluation clinique du système GABA dans l’épilepsie et dans divers désordres mentaux.

Malgré les progrès réalisés en 50 ans, et bien que les polémiques initiales soient maintenant sans objet, le système GABA, par sa complexité structurelle et fonctionnelle, et notamment ses implications pharmacologiques, n’a pas encore livré tous ses secrets.

Métabolisme du GABA

Le GABA est synthétisé à partir de l’acide glutamique par une enzyme décarboxylase, la GAD associée à son cofacteur, le phosphate de pyridoxal (PLP ou vitamine B6). Il est catabolisé par une autre enzyme, la GABA transaminase ou GABA-T.

Le GAD est constitué de deux isoformes, très proches structurellement, mais différant par leur localisation cellulaire et leur fonctionnement vis-à-vis de leur cofacteur. L’activité du GAD 65 peut être modulée par la variation de la concentration en PLP, permettant la production accrue et rapide de GABA, alors que le GAD 67, saturé {in vivo en PLP, est à l’origine d’une libération constamment active et saturante, dite tonique, de GABA : l’ensemble des 2 mécanismes suggèrent une modulation très fine du métabolisme du GABA. Transport et dégradation impliquent également des mécanismes complexes.

De plus, la synthèse du GABA s’effectue en milieu cytoplasmique (terminaisons pré-synaptiques), alors que sa dégradation se fait dans un autre compartiment cellulaire, les mitochondries des cellules gliales. L’ensemble constitue ce qu’on appelle le shunt de Krebs.

Les récepteurs GABAergiques
Ils sont essentiellement de deux types, ayant des fonctions différentes, les récepteurs GABAA et GABAB. Chaque récepteur est constitué de sous-types (une vingtaine au total)…

Le récepteur GABAA fait partie de la famille des récepteurs à canaux ioniques, dit ionotropes. Il est constitué de 5 sous-unités glycoprotéiques, et offre un pore central de conduction ionique (ions chlorures et bicarbonates).

Glycoprotéine transmembranaire, de grande hétérogénéité structurale et de grande hétérogénéité fonctionnelle, il présente notamment une grande variété de sites récepteurs, autre que celui spécifique du GABA, topographiquement distincts et pharmacologiquement actifs vis-à-vis des benzodiazépines, des barbituriques, des neurostéroïdes, de l’alcool, des convulsants, des anesthésiques généraux (chloroforme et hypnotiques intraveineux comme le propofol), ou le γ-hydroxybutyrate (la drogue du viol…), qui moduleront sa réponse.

Il est sensible au muscimol (agoniste) comme à la bicuculline et à la picrotoxine (antagonistes). La fixation du GABA sur son site de reconnaissance provoque l’ouverture d’un canal « chlore » (en fait d’ions chlorures Cl-). Le passage des ions induit l’hyperpolarisation de la cellule cible, le neurone post-synaptique, et l’inhibe en abaissant le seuil d’activation des canaux sodiques :

GABA → récepteur GABAA → entrée de Cl- → hyperpolarisation → ↓potentiel d’action

Le récepteur GABAB est un hétéro-dimère, constitué de deux sous-unités et présentant deux isoformes. C’est un récepteur métabotrope, car le flux d’ions qu’il induit dépend des étapes métaboliques en activant des protéines transductrices dites protéines G, dans ce cas Go ou Gi, liant le guanosine triphosphate (GTP). Les protéines G peuvent ainsi modifier les propriétés des canaux ioniques calcique, potassique, etc., directement ou indirectement par activation de diverses voies intracellulaires. Celles-ci utilisent des seconds messagers qui exercent la modulation finale sur les canaux. La mise en jeu de ces cascades explique que la réponse puisse être lente, mais prolongée (de quelques ms à quelques heures, et dans certains cas, de quelques mois…).

Actions pharmacologiques
Comme la molécule de GABA ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, son action de neurotransmetteur ne peut être due qu’au GABA libéré in situ par les neurones et pas par celui apporté par l’alimentation. Le GABA joue un rôle important chez l’adulte en empêchant l’excitation prolongée des neurones. Il possède par ailleurs un rôle neurotrophique, c’est-à-dire qu’il favorise la croissance de certains neurones. Les effets inhibiteurs du GABA servent à contrebalancer les effets excitateurs du glutamate. Un déséquilibre entre ces deux neuromédiateurs est impliqué dans l’épilepsie ou l’ischémie cérébrale.

Selon des travaux récents (2009), les neurones libérant du GABA interviendraient dans l’activité synchronisée des réseaux de neurones : ces neurones GABA représenteraient des « hubs » (nœuds super connectés) et sont un pilier de la construction du réseau hippocampique, pouvant expliquer certains effets observés sur la mémorisation et le souvenir.

Outre la transmission GABAergique ordinaire, l’importance de l’inhibition tonique s’est imposée depuis une dizaine d’années : elle implique des récepteurs extra synaptiques, hautement sensibles au GABA… et à l’éthanol ! Histoire à suivre…

Pensée du jour
«Lord GABA, lady GAGA, sacrées vedettes !»

Sources
– http://fr.wikipedia.org/wiki/GABA
– http://en.wikipedia.org/wiki/GABA
– http://neurobranches.chez-alice.fr/neurophy/aainhib4.html
– http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/sj.bjp.0706443/pdf
– www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760744/
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Acide_glutamique
– www.scholarpedia.org/article/Gamma-aminobutyric_acid
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Acide_gamma-hydroxybutyrique
– www.hc-sc.gc.ca/hc-ps/drugs-drogues/learn-renseigne/ghb-fra.php
– http://en.wikipedia.org/wiki/Gamma-Hydroxybutyric_acid
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Récepteurs_GABAA
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Récepteurs_GABAB