Thalidomide

Le thalidomide possède un atome de carbone asymétrique, le C-10, qui porte la fonction isoindole. La molécule existe donc sous forme de deux énantiomères {R et {S, les formes l (lévogyre) et d (dextrogyre) n’ayant pas les mêmes effets. La forme l protège contre les nausées et inhibe la production de TNFα (ce qui la rend efficace dans le traitement de certaines tumeurs ou syndromes inflammatoires), l’autre ayant des effets tératogènes. Comme les deux formes sont interconvertibles {in vivo, l’effet tératogène n’aurait pas été évité en n’administrant qu’une seule des deux formes.

Le thalidomide a été synthétisé en 1953 par la firme suisse Ciba, et en 1954, par Whilhem Kunz de Chemie Grünenthal, une firme allemande, qui recherchait de nouveaux antibiotiques. Herbert Keller nota l’analogie structurale entre le composé obtenu par chauffage du phtaloyisoglutamine, et la glutethimide, sédatif synthétisé en 1952, une alternative sans danger aux barbituriques (cf. Barbituriques).

Les tests de toxicité chronique sur l’animal (plusieurs lignées de lapins, souris, rates, hamsters et poules) ainsi que les essais cliniques chez l’homme, effectués en 1956, n’avaient démontré ni toxicité particulière, ni effets secondaires. Il fut donc autorisé en Rhénanie du Nord-Westphalie pour les indications suivantes : irritabilité, défaut de concentration, trac, éjaculation précoce, tension menstruelle, troubles de la ménopause, peur des examens, troubles fonctionnels de l’estomac, maladies infectieuses fébriles, anxiété, hyperthyroïdie et tuberculose. Après avoir été commercialisé sous le nom Grippex… contre la grippe, il prendra le nom Contergan, comme hypnotique en 1957, puis en 1958 comme Distaval. Considéré décidément comme étant sans danger, il sera recommandé notamment aux femmes enceintes dans de très nombreux pays (hors USA, Chine, URSS et Inde) et présent dans de très nombreux médicaments.

En 1960, puis en 1961, des neurologues font état de neuropathies périphériques. Lorsque l’hebdomadaire {Der Spiegel publie en août 1961 un article sur le sujet, cela entraîne une chute des ventes de Contergan (chiffre d’affaire divisé par 50). Mais le pire était à venir. Courant 1961, les cas de malformations congénitales observés commencent à se multiplier. En octobre 1961, Widukind Lenz, fait un premier exposé lors d’un congrès de pédiatrie à Düsseldorf, suivi d’un communiqué des autorités de la région décidant de supprimer l’autorisation de vente du Contergan à cause de risques tératogènes.

Le processus s’accélère, et la parution d’un article de {Welt am Sonntag entraîne l’annonce par la société Grünenthal, dès le lendemain, du retrait du Contergan du marché… au motif qu’aucun débat scientifique sérieux n’était possible, à cause de l’état de l’opinion publique ! En décembre 1961, {The Lancet publie une lettre intitulée « Thalidomide and congenital abnormalities » que lui a adressée William McBride, un obstétricien australien.

Malgré cette remarquable réactivité (on est loin de ce qui a été observé pour d’autres médicaments) le thalidomide mis sur le marché le 1er octobre 1957 dans une cinquantaine de pays, sous une quarantaine de nom différents, entraina des ravages considérables. Un seul comprimé pris au début de la grossesse suffisait à causer des dommages irréversibles aux embryons. Environ 15 000 fœtus ont été affectés par le thalidomide, parmi lesquels 12 000 dans 46 pays sont nés avec des défauts congénitaux (3 000 victimes pour l’Allemagne, très peu en France où le médicament n’était pas encore commercialisé, grâce soit rendue à la lenteur administrative).

La société Grünenthal avait offert, geste en préparation à la commercialisation, notamment aux États-Unis (au Canada le thalidomide était autorisé), des milliers d’échantillons qui furent gratuitement distribués par les médecins. On ne sait donc pas exactement combien de fœtus furent touchés.

Les anomalies « thalidomide » touchaient les membres de manière plus ou moins importante. Cela allait de l’amélie (absence de membre chez les « enfants phoque »), l’ectromélie (absence de l’extrémité du membre), la phocomélie (réduction du segment intermédiaire) aux anomalies mineures de la main comme la syndactylie. Et il n’est pas impossible que l’effet tératogène soit transmissible aux enfants des patients atteints.

Les procès commencèrent en 1963 au Japon et à Hambourg. Les actes d’accusation faisaient état d’homicide involontaire, agression et négligence intentionnelle. «Un des arguments de la défense était que grâce à la thalidomide, des fœtus atteints de malformations spontanées normalement fatales avaient pu survivre» ! Beaucoup d’accords amiables intervinrent dans les années 1970.

En décembre 2009 le gouvernement britannique annonça une dotation de 20 million de livres sterling au Thalimonide Trust (créé en 1973 pour aider les « thalidomiders », comme les victimes se désignaient elles-mêmes) et présenta officiellement ses excuses et sa compassion aux victimes devant les Communes. En Belgique, l’État a implicitement reconnu sa responsabilité en février 2010 quand fut annoncée la création d’une Fondation. En Italie aucune condamnation ne fut prononcée.

Le désastre du thalidomide a conduit tous les pays, États-Unis compris, à mettre en place des législations plus appropriées. La directive européenne 65/65/EEC1, prise en réaction au drame en janvier 1965, fut la première directive à traiter des médicaments, définis comme « Any ready-prepared medicinal product placed on the market under a special name and in a special pack ». La troisième conférence internationale sur les « malformations congénitales » birth defects, met en place l'{International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems en 1973. Les mesures prises en Allemagne après le scandale du thalidomide serviront de modèle lors de la catastrophe du sang contaminé. Et surtout, en 1962, l’OMS pousse à la création d’un programme mondial de pharmacovigilance. Les États-Unis assurent d’abord cette fonction de 1968 à 1970 avec leur centre basé à Alexandria en Virginie ; l’OMS crée en 1971 le WHO Drug Monitoring Centre à Genève puis le WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring en 1978 à Uppsala (Suède).

D’où vient l’effet tératogène du thalidomide ? Il semble induit par la capacité du médicament à inhiber l’angiogénèse, en interférant avec le développement des vaisseaux sanguins du fœtus, surtout en cas de prise au cours des 25 à 50 premiers jours de la grossesse, la molécule ayant un effet d’intercalation dans les molécules d’ADN. Au niveau moléculaire, le thalidomide se fixe sur une protéine, le cereblon (CRBN) qui forme un complexe avec d’autres protéines (DDB1 et Cul4A), intervenant dans la croissance des membres, comme vient de le montrer une équipe japonaise : des animaux privés de la protéine cereblon ne sont pas sensibles au thalidomide. Les effets tératogènes du thalidomide furent testés sur des rates gravides. Or les rongeurs ne sont pas sensibles à ce médicament, probablement parce que les processus métaboliques sont sensiblement différents entre les rongeurs et les autres mammifères.

De nouvelles indications, contre la lèpre, ont été proposées dès 1964-65. Depuis, d’autres indications sont étudiées : antitumoral (lié à l’inhibition de l’angiogénèse, la tumeur n’est plus oxygénée), et utilisation dans des maladies très graves en l’absence d’autres options thérapeutiques, myélome ou maladie de Crohn, etc., mais sous contrôle médical strict.
Des analogues chimiques, non racémisables in vivo, de la forme lévogyre du thalidomide ont été développés, dont le lénalidomide. Actif sur le système immunitaire, et probablement antitumoral, il est commercialisé pour le traitement de certaines maladies hématologiques.

Exemplaire le cas de la thalidomide ? Certainement. Les modèles animaux n’ont pas permis de déceler le risque et la réactivité des acteurs (corps médical, relais journalistiques, retrait par l’industriel…), a été effectivement exemplaire. Et pourtant, la violence de l’effet tératogène, toujours objet d’études, a causé des dégâts irréparables et détruit des milliers de vies.

Qu’il s’agisse d’effets positifs ou négatifs, les résultats des modèles animaux, et a fortiori leurs substituts in vitro, sont à traiter avec prudence : la physiologie et le métabolisme d’une rate gravide ne seront jamais identiques à ceux d’une femme enceinte.

Pensée du jour
«Les médicaments, surtout de confort, et autres suppléments alimentaires, ça devrait être comme les antibiotiques, pas automatique !»

Sources
– Jérôme Janicki, Le drame de la thalidomide : un médicament sans frontières, 1956-2009, L’Harmattan, 2009.
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Thalidomide
– N. Shibata, T. Yamamoto, T. Toru, {Top. Heterocycl. Chem. 2007, 8, 73–97.
– www.rsc.org/chemistryworld/News/2010/March/11031001.asp
– http://en.wikipedia.org/wiki/Cereblon

Pour en savoir plus
– Barbituriques