Triterpènes polycycliques

La Nature élabore les premiers à partir du squalène (cf. Squalène) et les seconds à partir de l’époxysqualène.

Les stéroïdes naturels forment une vaste famille chimique qui regroupe les molécules dont le squelette carboné polycyclique s’apparente au gonane (perhydro-1,2-cyclopenténophénanthrène). Ils sont très répandus dans la nature où on les rencontre à tous les échelons du règne végétal et du règne animal. Les stérols, qui possèdent un groupe hydroxyle en position 3, sont les plus abondants, de l’ordre de 200 000 tonnes sur le globe terrestre (cf. Cholestérol) !
Il existe, outre les hydoxy-3 stérols, et leurs esters plasmatiques, de très nombreux composés dérivant du squelette carboné initial, qu’il s’agisse de variations au niveau de la chaîne latérale et/ou de fonctionnalités diverses, polyols, cétones, doubles liaisons en position variée… (cf. Testostérone, Vitamine D).

Les plus connus sont probablement outre le cholestérol, les hormones sexuelles humaines (androgènes, œstrogènes, progestérones), les acides biliaires et les corticoïdes.

Il existe également des alcaloïdes stéroïdiens, comme les céphalostatines extraits de colonie de vers marins, et dont l’activité anti-tumorale est très supérieure à celle du taxol et de ses dérivés (cf. Taxol), ainsi que des glycosides stéroïdiens dont la plupart sont très toxiques, comme les comastéroides, composés sulfatés extraits d’une étoile de mer, ou les pavonines, que soles et turbots des récifs coralliens (Pardachirus pavoninus) élaborent contre leurs prédateurs (leur activité hémolytique s’accompagne de celle d’un peptide, la pardaxine, paralysant les muscles de la mâchoire des requins !)… et même des stérols glycoalcaloïdes, comme ceux extraits de certains Solanum.

La biosynthèse des stérols, et celle des stéroïdes en général, est particulièrement bien documentée. Deux métabolites sont à l’origine des cascades ultérieures, engendrant les quelques centaines, voire milliers, de composés naturels répertoriés, les 6 grands types d’enzymes (réductases, transférases, hydrolases, lyases, isomérases, ligases) issues de gènes différents et impliquées dans les grandes voies métaboliques à l’origine de la présence, dans chaque organisme, de stérols spécifiques. Chez tous les eucaryotes, la voie initiale conduit au cycloarténol et au lanostérol, la divergence apparaît ensuite, avec le cholestérol chez les animaux, le campestérol, le stigmastérol et le sitostérol dans les végétaux, et l’ergostérol (cf. Vitamine D) pour les moisissures.

Des stéroïdes sont impliqués dans la plasticité des membranes cellulaires, d’autres interviennent au niveau cellulaire dans les systèmes autocrines, ou à distance dans des systèmes endocriniens. Ce sont des agents essentiels dans le maintien d’un biotope, car ils sont assimilés et transformés par les espèces végétivores, dont certaines sont incapables de les synthétiser directement. Outre leur fonction de défense lorsqu’ils sont toxiques permettant à diverses espèces terrestres et marines de se protéger contre les ravageurs, la survie et la reproduction des espèces végétales qui dépendent des insectes est assurée par les ecdysones qu’ils fabriquent…

Les hopanoïdes pentacycliques n’ont été découverts qu’en 1973, lors d’une étude sur la biréfringence observée sur des producteurs de cellulose comme Acetobacter xylinum : ils structurent en effet les microfibrilles de cellulose (cf. Cellulose).

De nombreux autres micro organismes produisent des hopanoïdes, comme les archéobactéries, des bactéries aérobies et quelques anaérobies, des bactéries fixatrices d’azote… La chaîne latérale peut être de structure très variée, selon la voie métabolique suivie à partir du squalène, les cinq cycles étant tous en conformation chaise.
Comme cette structure est particulièrement stable, des hopanoïdes ont été trouvés dans des fossiles. Ces marqueurs permettent l’étude de sédiments et de roches pétrolifères, comme ceux trouvés en Australie, âgés de 2,7 milliards d’années, issus de cyanobactéries photosynthétiques.

Dans la philogénie des cyclases, la voie « hopane » semble précéder la voie « stéroïde ». Compétition certes, mais sans possibilité de dévier de la voie métabolique. Dès que le processus de cyclisation est entamé, les dés sont jetés : le choix du substrat de départ par l’enzyme (squalène ou époxysqualène) détermine sa conformation dans l’état de transition quand il est dans la poche du récepteur (chaise-chaise-chaise ou chaise-bateau-chaise), le mécanisme est alors « sur les rails » jusqu’au premier intermédiaire, hopane ou stéroïde, ce qui suggère une cyclisation de type « en un seul pot ». L’enzyme squalène-hopène cyclase est en effet différente de celle qui intervient dans la formation des stérols : elle agit par protonation de la double liaison par l’intermédiaire d’un résidu aspartame présent dans la cavité du récepteur, conduisant à la formation du cycle A, puis du cycle B ; les carbocations intermédiaires, d’après des modélisations cinétiques et thermodynamiques, seraient stabilisés par la présence de résidus aromatiques, et conduiraient à la formation des cycles C et D, puis E et la nature, penta- ou hexacyclique de ce dernier.

Ces composés pentacycliques jouent probablement le même rôle que les stéroïdes, dans la structuration des membranes cellulaires (en interagissant avec les autres lipides, ils en assurent la fluidité) et semblent intervenir dans la croissance et l’activité biologique de l’organisme.

Nombre de ces triperpènes polycycliques ont servi de modèle pour l’étude des mécanismes réactionnels, lorsque dans les années 1950-1960, les chimistes, académiques et industriels (notamment ceux de Roussel-Uclaf), mettaient en évidence l’importance des effets conformationnels dans les réactions régio- et stéréosélectives. Les synthèses, partielles ou totales, de certains de ces composés ou de leurs dérivés ont été des défis à l’origine d’une véritable explosion de la chimie organique, et en conséquence de la chimie thérapeutique. L’utilisation de microorganismes pour fonctionnaliser certains atomes de carbone saturés est également à mettre à leur crédit.

Est-il alors étonnant que, depuis 1910, les scientifiques travaillant dans le domaine des stéroïdes aient été récompensés par 10 Prix Nobel de Chimie et six Prix Nobel de Physiologie et Médecine ?

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Sources
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Squalène
– http://en.wikipedia.org/wiki/Lanosterol
– R. Morfin, Ed. {Les stéroïdes naturels, Tec&Doc Lavoisier, 2011.
– www.gps.caltech.edu/~wfischer/pubs/Fischer&Pearson2007.pdf
– http://chemistry.umeche.maine.edu/CHY431/Squalene1.html
– http://lipidlibrary.aocs.org/Lipids/hopanoids/index.htm
– http://static.msi.umn.edu/rreports/2003/111.pdf
– http://static.msi.umn.edu/rreports/2003/111.pdf
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Ecdysone
– http://en.wikipedia.org/wiki/Stigmasterol
– http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_D
– La chimie et la santé, EDP Sciences et L’Actualité Chimique Livres Ed., 2010

Pour en savoir plus
– Squalène
– Cholestérol
– Testostérone
– Vitamine D
– Taxol
– Cellulose