Cis-platine & Cie

Le composé cis-PtCl₂(NH₃)₂ fut décrit en 1845 par M. Peyrone, mais sa structure établie en 1893 par Alfred Werner qui venait de jeter les bases de la chimie de coordination. C’est un complexe de coordination du platine (cf. Platine) de couleur jaune foncé qui se décompose à 270 °C en conduisant à un mélange de chlore et d’oxydes d’azote et un mélange de sels de platine. De structure plan carré (ou tétragonale), il possède un isomère trans-DPP où les deux atomes de chlore, comme les deux molécules d’ammoniac, sont mutuellement disposés de part et d’autre de l’ion platine(II).

Le cis-DPP complexe serait resté un complexe trivial du platine (si ce n’est sa synthèse stéréospécifique) s’il n’était pas devenu le « cisplatine » présentant un large spectre d’activité antitumorale. Ce potentiel a été mis en évidence par une observation faite en 1965 par Barnett Rosenberg {et coll. lors de l’étude des effets possibles d’un champ électrique sur la croissance d’Eschericia coli (cf. E. coli, amie et ennemie). Ils ont observé que les bactéries se développaient sous forme de longs filaments, mais curieusement, cessaient de se diviser. Ce n’est qu’après un an de recherches sur les causes de cette inhibition de la mitose, qu’ils ont montré que ce phénomène était provoqué par un composé issu de l’électrode en platine. Cette découverte accidentelle lança une série d’investigations et d’études des effets des composés du platine sur la division cellulaire. En 1970, B. Rosenburg et ses collègues ont constaté que ces composés présentaient une activité antitumorale significative et démontré que le diamminedichloroplatine(II), et spécifiquement l’isomère cis, était extrêmement efficace chez les souris contre le sarcome 180 et la leucémie L1210. Le cisplatine était approuvé fin 1978 pour l’usage dans les cancers testiculaires et ovariens par la « Food and Drug Administration » (FDA) américaine.

La synthèse du cisplatine est un classique en chimie de coordination. La substitution directe de ligands chloro du tétrachloroplatinate(II) de potassium, K₂PtCl₄], par l’ammoniac, conduit d’abord à un composé monosubstituté. La seconde substitution conduit principalement à une disubstitution en {cis du fait que l’effet {trans du ligand chloro est plus élevé que celui du ligand ammine, NH₃, ce qui labilise préférentiellement le ligand chloro en position {cis du ligand ammine introduit. Afin d’obtenir le complexe {cis pur, on s’appuie sur le fait que l’effet trans suit l’ordre I⁻> Br⁻> Cl⁻ : la synthèse est donc effectuée au départ du tétraiodate, PtI₄]²⁻ pour assurer un rendement élevé et la pureté en l’isomère cis, suivis de la conversion du complexe PtI₂(NH₃)₂ en cisplatine (cf. Iode).

Le cisplatine pénètre dans les cellules par diffusion, où il est converti en sa forme active, vraisemblablement le complexe monoaquo PtCl(H₂O)(NH₃)₂]⁺, du fait d’une concentration intracellulaire en ions chlorure plus faible que celle en eau. Bien que le cisplatine puisse interagir avec beaucoup de types de protéines qui sont essentielles à la réplication de l’ADN et à la division cellulaire, sa cible primaire demeure l’ADN (cf.ADN). De nombreuses observations sont en accord avec cette hypothèse, la principale étant que le cisplatine inhibe sélectivement in vitro et {in vivo la synthèse de l’ADN, mais pas des protéines ni de l’ARN. En outre, il faut noter que le « transplatine », le stéréoisomère trans- du cisplatine, ne montre pas un effet comparable. Le cisplatine appartient par extension à la classe des composés alkylant l’ADN. Les agents alkylants (antinéoplasiques) sont ainsi nommés pour leur capacité à alkyler certains nucléotides. Dans les cellules cancéreuses, ils arrêtent la croissance de la tumeur en liant ensemble des guanines dans la double hélice d’ADN, attaquant ainsi directement l’ADN. Les deux brins ne peuvent plus se dérouler ni se séparer, entraînant pour la cellule une incapacité à répliquer son ADN : la cellule ne peut alors plus se diviser.

Le cisplatine est un complexe qui se fixe sélectivement sur les bases puriques de l’ADN, mais principalement la position N-7 de la guanine (G). Cette fixation peut avoir lieu sur un seul brin, sur les deux brins, ou de manière non chélatante par coordination à une seule guanine. Les études, notamment par RMN, montre que la chélation sur un seul brin est le processus majoritaire.|
Il induit une variation de la conformation locale du double brin d’ADN, déformation qui inhibe sa réplication et la transcription de l’ADN en ARN, induisant par ce biais la mort cellulaire (apoptose).

Le cisplatine a un certain nombre d’effets secondaires qui peuvent limiter son utilisation :
– la néphrotoxicité est le problème majeur. La dose est diminuée quand le patient présent une clairance en créatinine (une mesure de la fonction rénale) réduite. L’hydratation adéquate associée à une diurèse remédie en partie ces dommages rénaux probablement liés à la formation d’espèces réactives du dioxygène (cf. Dioxygène). La néphrotoxicité impose un étalement des doses prescrites,
– nausées et vomissements : ces symptômes sont contrôlés avec des antiémétiques prophylactiques en combinaison avec des corticostéroïdes,
– ototoxicité (perte d’audition) : il n’y a malheureusement aucun traitement efficace pour empêcher cet effet secondaire, qui peut être grave. L’ototoxicité peut être liée à leur capacité de lier à la mélanine dans les vascularis de stria de l’oreille interne ou de la formation d’espèces réactives du dioxygène,
– dérèglements des concentrations d’électrolytes : le cisplatine peut provoquer des modifications des concentrations locale en ions Mg²⁺, Ksup>+ et Casup>2+.

Afin d’éviter ces effets secondaires, qui amènent parfois l’abandon d’un traitement chimiothérapique par les patients, d’autres composés à base de platine ont été recherchés comme le carboplatine et l’oxaliplatine … qui entrainent d’autres perturbations. Récemment, des complexes du ruthénium ont été proposés, mais sont encore aux stades cliniques préliminaires, souvent en association avec le cisplatine.

Pensée du jour 
«Le cis-platine met en transes l’ADN»

Sources 
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Cisplatine
– http://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Chimiothérapie
– http://www.chemcases.com/cisplat/cisplat12.htm
– http://bioweb.wku.edu/courses/Biol588/Bishopl.html
– http://en.wikipedia.org/wiki/Carboplatin
– http://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin
– http://en.wikipedia.org/wiki/Alkylating_antineoplastic_agent
– P. J. Dyson, G. Sava, {Dalton Trans. 2006, 1929-1933.

Pour en savoir plus 
– Platine
– E. coli, amie et ennemie
– Ammoniac
– ADN
– Iode
– Dioxygène