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Un peu de fièvre ? Une petite douleur ? Et c’est le recours au paracétamol, principe actif miracle, le plus prescrit en France avec plus de 260 millions de doses vendues par an ! C’est un anti-antalgique, antipyrétique dépourvu de propriétés anti-inflammatoires, qui n’agit pas sur l’agrégation plaquettaire, contrairement à l’aspirine. Le paracétamol est la substance active de nombreuses spécialités pharmaceutiques, Doliprane®, Efferalgan® ou Dafalgan® ; il est également présent dans des antigrippaux, comme Rhinofébral®, HumexRhume® ou Actifed® ; il peut être associé à un opiacé faible comme la codéine, parfois avec de la caféine et même l’aspirine … qu’il a de fait détrôné ! Il est en vente libre en pharmacie, sous des formes galéniques variées (comprimé, suppositoire, solution, injectable…) et peut être administré à des enfants, quoique l’American Academy of Pediatrics vienne de conseiller d’en limiter l’usage aux affections réellement douloureuses.

Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acétylaminophénol. Il est parfois appelé acétaminophène, contraction de N-acétyl-para-aminophénol. Son nom IUPAC officiel est N-(4-hydroxyphényl)éthanamide, de formule brute C8H9NO2. Il ne comporte pas de centre chiral et n’a aucun stéréoisomère, sa synthèse n’a pas besoin d’être stéréocontrôlée, et elle a été réalisée pour la première fois dès 1878 par Harmon Northrop Morse : réduction du para-nitrophénol en para-aminophénol en présence d’étain dans l’acide acétique glacial, suivie, comme dans le cas de l’aspirine, d’une acylation par l’anhydride acétique pour conduire à l’amide.

Ses propriétés ont été découvertes fortuitement, en 1886, par Arnold Cahn et Paul Hepp, deux médecins strasbourgeois travaillant sur l’effet du naphtalène et de ses dérivés sur les parasitoses intestinales ; à court de produits de départ, ils s’approvisionnent dans une pharmacie de la ville, et observent non l’effet antiparasitaire attendu, mais une action antipyrétique. En fait, le produit livré n’était pas du naphtalène mais de l’acétanilide (N-phényléthanamide), bien connu des anciens pour l’étalonnage du banc Kofler. Très toxique, ce dernier fut remplacé dès 1887 par un dérivé acétylé, la phénacétine, elle aussi néphrotoxique. En 1893, le dérivé hydroxylé, qui s’est avéré, en 1949, être le métabolite actif des deux précédents, est devenu le « must » que nous connaissons.

Acétanilide|Paracétamol|Phénacétine| Or, la facilité d’accès et l’apparente innocuité du paracétamol pour le grand public n’est-il pas un piège ? Le paracétamol serait-il vraiment sans effet secondaire toxique ? Evidemment pas ! Certes, aux doses thérapeutiques (moins de 200 mg/kg/jour chez un adulte), le paracétamol est éliminé dans les urines à plus de 90 %. Mais une intoxication, volontaire ou non, conduit à une accumulation dans le foie de son métabolite toxique, la N-acétyl-{para-benzoquinone-imine, NAPQI, formée par oxydation par un cytochrome P450 (cf. Cytochrome P450), qui est normalement détoxiqué par le glutathion.

Quand le stock de glutathion disponible est utilisé, le NAPQI n’est plus éliminé et se lie aux protéines hépatiques induisant une nécrose qui peut entrainer la mort. Il existe cependant un antidote, la {N-acétylcystéine, capable de restaurer le stock de glutathion.

L’intoxication au paracétamol peut être observée, même aux doses thérapeutiques, chez les adultes fragilisés, âgés, après un jeûne prolongé ou dans les traitements de longue durée, souffrant d’atteinte hépatique, par exemple chez les alcooliques… De plus, on trouve le paracétamol dans de nombreuses spécialités associé à d’autres composés. En effet, il existe un réel besoin d’antalgiques de puissance moyenne (palier II de l’OMS), supérieure à celle du paracétamol seul (palier I) et inférieure à celle des opiacés/opioïdes (palier III), d’où les associations courantes avec aspirine, codéine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l’ibuprofène, pouvant conduire à un surdosage sournois…

Une association, privilégiée par les français (95% de la consommation européenne : 7,4 millions de boîtes prescrites en 2007 !), est interdite depuis le 1er mars 2011. C’est le cas des médicaments comme le Di-Antalvic®, le Propofan® et leurs génériques, contenant l’opioïde dextropropoxyphène (ou DPX), susceptibles d’entraîner des convulsions, des troubles cardiaques, voire la mort même en cas de surdosage faible. Une utilisation prolongée peut entraîner de l’hypertension artérielle. Par contre, aucun soupçon de mutagénicité, de cancérogénécité, de tératogénicité, de fœtotoxicité ne semble avoir été rapporté, les quelques rares cas d’allergie, notamment chez l’enfant, seraient lié à la molécule associée au paracétamol, par exemple un AINS.

Pensée du jour
« Sois sage, ô ma douleur, prend ton paracétamol et tiens-toi un peu tranquille… »

Sources
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Paracétamol
– http://en.wikipedia.org/wiki/Acetaminophen
– http://en.wikipedia.org/wiki/Acetanilide
– /www.HRAIECH_Intoxication_PARACETAMOL.ppt
– www.ulpmed.u-strasbg.fr/medecine/cours_en_ligne/e-cours/pharmaco/pdf/dcm3/DCM3-Pharmaco_Chap21-c_antalgiques_non_op.prf
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Bernard_Calvino
– http://fr.wikipedia.org/wiki/Dextropropoxyphene
– /www.allergique.org/article2843.html

Pour en savoir plus
– Aspirine
– Cytochrome P450